Década del 2000

A principios del 2000 Ramón Díaz renuncia tras una derrota en el Torneo de Verano, ante Boca Juniors. Su lugar lo ocupó Américo Gallego que con Ángel, Aimar y Saviola como figuras, logró obtener un nuevo bicampeonato al ganar el Torneo Clausura.

El 25 de mayo de 2001 River Plate festejó sus 100 años de existencia con una marcha, llamada "Caravana Monumental", y un amistoso ante Peñarol de Uruguay.  Ese año se produjeron las transferencias de Aimar al Valencia y de Saviola al Barcelona.

En el 2002, con Ramón Díaz en reemplazo de Gallego, la vuelta de Ortega y con figuras juveniles como Andrés D'Alessandro y Fernando Cavenaghi, River Plate logró el torneo Clausura, consiguiendo Ramón Díaz su séptimo título como técnico de River, que incluyó una victoria 3-0 ante Boca en la Bombonera. Sin embargo el presidente José María Aguilar declaró que "en River ha llegado la hora de conocer otros rumbos", y Ramón Díaz deja su cargo al finalizar ese año.

En 2003 ganó el torneo Clausura, dirigido por el chileno Manuel Pellegrini y con un equipo integrado por jugadores como Leonardo Astrada (el jugador más ganador del club y que se retiró al finalizar el torneo), D'Alessandro, Cavenaghi, Javier Mascherano, y Martín Demichelis. En ese mismo año, sin Cavenaghi ni Mascherano que disputaban el Mundial Sub–20, River eliminó en semifinales de la Copa Sudamericana al São Paulo, pero en la final, tras un empate 3-3 en el partido de ida en el Monumental, perdió la revancha 1-0 frente al Cienciano de Perú.

En el 2004, con Leonardo Astrada como técnico, logró de nuevo el torneo Clausura, en lo que fue su trigésimo segundo campeonato local en el profesionalismo. 

En 2008 Diego Simeone asumió el cargo de director técnico. River llegó hasta los octavos de final de la Copa Libertadores, instancia en la que fue eliminado en el Monumental por San Lorenzo, equipo que consiguió empatar 2-2 con nueve jugadores tras dos expulsiones. Un mes después, consiguió su trigésimo tercer título local, al consagrarse ganador del Torneo Clausura 2008 una fecha antes de su finalización y con el juvenil Diego Buonanotte como goleador del equipo con 9 tantos.